【生物制药】生物发酵自控系统

来源:网络转载 责任编辑:张俊
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生物发酵项目应用全自动化的设计后,不仅提高了车间的生产效率,而且保证了产品的高质量——生物制药的发酵过程中涉及微生物生长和代谢的控制参数有温度、溶解氧、CO2浓度、糖含量、pH等,不同菌种对上述参数的要求各不相同,且随着技术的发展,菌种对参数变动的敏感性要求越来越高,在此背景下,人工操作模式显然不能适应生物制药的规模化和精细化的要求,运用自动化控制系统是必然的选择。

经典生物发酵的工艺流程


1.培养基或营养液配制工艺。首先将配料罐及其工艺管路进行清洗和灭菌,然后向罐内加入培养基的各种原料和溶媒,并启动搅拌和温度控制回路来加速营养物质的溶解,待培养基配制完成后将培养基转移到已经准备好的培养罐中。


2.发酵工艺。该阶段是决定整个发酵生产过程成败的关键,也是整个生产工艺中最复杂最易受到污染的阶段。所以在生产前要将发酵罐及其工艺管路进行清洗和灭菌(空消),在罐内加入培养基后再进行灭菌(实消),在灭菌结束的同时要启动罐压力、温度、溶氧的控制,以确保罐内的无菌性。当罐子的各项参数达到要求后进行接种培养,并在培养的不同阶段补加不同的营养物质,以保证生物发酵的正常进行。在培养过程中温度、溶氧、pH的控制是重中之重,它们不仅会影响发酵的效率,而且有时候还决定着菌体产物的合成方向(比如金色链丝菌在30℃时合成金霉素,超过35℃时,只产生四环素)。当培养到一定阶段后,需将种子转移到下一级发酵罐中继续培养,该过程中菌种容易发生染菌,所以在移种之前需要对整条移种管路进行彻底的灭菌,并避免移种管路有死角。


3.分离提取工艺。分离提取的工艺主要有离心分离、浓缩、层析、过滤等。其中层析的控制工艺比较复杂,有清洗、上样、洗脱、再生等控制,图1为典型生物发酵的工艺流程图。


系统构建


控制系统采用艾默生的DELTAV控制系统,图2是系统架构图。2台历史服务器保证数据完整,1台主工程师站,3台工程师站(组态和下装),11台操作员站。控制网络采用点对点的通讯,传输速率和稳定性非常高,同时系统兼容各种通讯协议,可实现第三方设备的通讯需求。阀岛采用asco的可编程总线式阀岛,自带故障检测功能,具有安装、维修简单的特点。现场仪表有单\双回路温度变送器、压力变送器、无线雷达液位计、双法兰压差液位计、单法兰液位计、pH、溶氧、气动隔膜阀、气动角座阀、气动隔膜调节阀、质量流量计、电磁流量计、涡街流量计、压差流量计。总共约14?000个监测点。


AMS智能设备管理系统是指利用AMS 智能设备管理系统,管理人员可对现场设备进行配置,并对变送器的量程进行调节,维护人员可查看单个设备的状况,并对设备进行深入分析。根据这些信息,您可以对设备进行预维护工作,从而在问题发生之前消除隐患,可就地对一些现场设备进行组态,从而降低维护费用。在很多情况下,通过DELTAV和AMS系统生产商可以缩短超过30?%的安装和调试时间。同时AMS设备管理软件会自动记录所发生的修改,及与此修改有关的一系列数据,如修改人员的资料等。




程序功能


1.CIP功能。操作员只需选择清洗配方和待清洗目标,DCS系统会将CIP清洗信号发送给CIP 站,CIP 站启动, 同时DCS系统打开清洗目标的阀门开始冲洗。在整个过程中DCS系统始终监测CIP 站的运行状态、报警信息、停机信号等,并做出相应的判断和处理。


2.SIP灭菌(空消)。系统可以根据操作员指令实现一键式灭菌操作,也可以对某一个工序单独灭菌。灭菌过程中,DCS系统根据各个冷点位置安装的温度sensor输出的信号,自动计时,并在灭菌过程中实时记录温度参数形成温度曲线,达到设定时间或F0值后关闭纯蒸汽阀门,通入洁净干燥压缩空气,快速降温的同时也保证了灭菌后系统内的干燥。


3.自动补料。生产前设置好工艺配方,在生产过程中程序会根据生产配方自动选择物料转移路径,并且根据配方要求和在线仪表的反馈信号自动补料,,当达到设定之后程序自动停止。


4.SIP灭菌(实消)。操作员设定好所有参数后,只需点击启动按钮,程序会自动进行灭菌的升温(为避免升温过程中产生剧烈的震动,我们采用分段升温的办法,将温度逐步升到所需的温度)、保温(保证温度最低点的温度在118度以上并保持30分钟)、降温等过程。灭菌程序结束后发酵罐会自动进入发酵准备状态,确保罐子的无菌性,等待接种。


5.发酵培养。主要有温度控制、压力控制、溶氧控制、pH控制。培养是发酵生产中最关键的控制阶段,控制的好坏直接决定产品的质量和产量,影响用户的生产计划和生产效益。温度控制:我们拥有多种温度的控制方案,1、模糊控制方案(将人控制温度的经验转换成计算机的控制语言来实现对温度的控制);2、分段控制温度(根据温度偏差范围的不同,采用不同的控制手段);3、串级控制温度(同时对罐内温度和夹套温度进行控制)。上述的温度控制方案我们都能够将温度误差控制在±0.2℃之内。


6.移种。操作员选好移种罐和受种罐并设定好各种参数,点击启动按钮,程序会自动选择路径进行清洗和灭菌,并自动进行移种,全自动化的操作避免了人的失误(灭菌路径选择错误、灭菌参数错误等),确保了移种过程的无菌化和准确性,大大提高了生产的效率。


7.应急系统。主要有停压缩空气应急系统和停仪表空气应急系统。由于每个车间都有几十个发酵罐,当出现紧急情况时(如空气系统故障,空气压力消失),操作员需得到紧急信息、制定解决方案、采取解决措施,当操作员完成所有的动作时罐内的压力已经泄空,菌种可能已经染菌而作废,造成比较大的损失。而应急系统就是将操作员发现故障、解决故障的方案利用DCS来实现,DCS系统在检测到故障信号后会立即执行应急操作,大大缩短反应时间,确保每一个生产环节在非常短的时间内都能进入安全状态,当故障解决后,应急系统会自动恢复正常生产。


总结


医药工业在现代工业领域中占据非常重要的作用,所以被誉为“朝阳工业”。与传统制药工艺相比,生物制药有着安全性高、药效显著、起效迅速、多效性等诸多优势,并且能治疗一些机制复杂、化学药无法治疗的疾病,所以许多国家和药企都将生物制药作为优先发展的战略性产业。同时生物制药中的发酵过程显得尤为重要,生物发酵项目应用全自动化的设计后,不仅提高了车间的生产效率,而且保证了产品的高质量,文中描述到的系统具有电子签名、审计追踪记录等功能,符合GMP、FDA 的认证要求,同时为质量管理提供了方便有效的工具。


本文由南京安曼科技有限公司提供。


本文来源:《制药业》

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